CD8+リンパ球はART下でのSIVリザーバーの確立に影響を与えない

Nature Microbiology volume 8、pages 299–308 (2023)この記事を引用

3642 アクセス

19 オルトメトリック

メトリクスの詳細

完全抑制型抗レトロウイルス療法 (ART) にもかかわらず、感染者におけるヒト免疫不全ウイルス 1 型 (HIV-1) の潜在的保有宿主の存続は依然として問題となっています。 リザーバーの形成は急性感染中に始まりますが、その確立に関与するメカニズムは不明のままです。 CD8+ T 細胞は、ウイルス複製の初期制御中に重要です。 今回我々は、サル免疫不全ウイルス（SIV）感染マカクにおける潜在リザーバーの形成に対するCD8+ T細胞の影響を、感染前または早期（つまり感染後14日目）のART開始前に実験的にCD8+枯渇を行うことにより調べた。 われわれは、CD8+ の枯渇によりウイルス血症の減少が遅くなることを発見し、これは CD8+ リンパ球がおそらく SIV 特異的細胞傷害性 T リンパ球 (CTL) の活性を通じて、急性感染および初期 ART 中に生産的に感染した細胞の平均寿命を短縮することを示している。 しかし、CD8+ の枯渇は、全細胞関連ウイルス DNA またはインタクトなプロウイルス DNA アッセイによって測定される、血液またはリンパ節における感染 CD4+ T 細胞の頻度には変化を与えませんでした。 さらに、ART中断後のウイルスリバウンドの動態を測定した場合、持続性リザーバーのサイズは同じままでした。 これらのデータは、初期の SIV 感染中に、ART 下で存続するウイルスの保有者が CTL 制御とはほぼ独立して確立されることを示しています。

HIV 治癒に対する決定的な障壁は、抗レトロウイルス療法 (ART) で治療されたヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染者の体内に無期限に存続する、統合された複製能力のあるウイルス (つまり、「ウイルス貯蔵庫」) を保有する潜在感染細胞の集団です 1。 2、3。 リザーバーの確立と維持に関与するメカニズムは、ヒトの HIV 感染と、HIV の最もよく使用される非ヒト霊長類モデルであるアカゲザル (Macaca mulatta、RM) のサル免疫不全ウイルス (SIV) 感染の両方において、依然として不完全に理解されています。感染症とエイズ4。

多くの証拠は、CD8+ T 細胞媒介性細胞傷害性 T リンパ球 (CTL) の活性が、急性 HIV/SIV 感染時のウイルス複製の制御に重要な役割を果たすことを示しています 5。 まず、ウイルス血症のピーク後の低下はウイルス特異的 CD8+ T 細胞の出現後に起こり、これらの細胞がウイルス複製の初期制御に関与していることを示唆しています 6,7。 第二に、CD8+ T 細胞応答から逃れることができるウイルス変異体は急速にウイルス集団に固定されるため、CD8+ T 細胞によってウイルスに強い進化圧力がかかることがわかります 8、9、10、11。 第三に、急性 SIV 感染中の CD8+ T 細胞の枯渇により、ウイルス血症のピーク後の減少が抑制されます 12,13。 注目すべきことに、最近の研究では、CD8+ T細胞がHIV/SIV転写を抑制する非細胞溶解性機構を通じてウイルス産生を阻害することも示唆されており14,15、したがって、CD8+ T細胞が「標準的な」CTLと非細胞性CTLの両方を通じてウイルス血症を制御するという新しいパラダイムにつながる。 -ウイルス産生の細胞溶解抑制5.

この研究では、以前に検証された抗体媒介CD8 + リンパ球枯渇の in vivo 実験系 16,17 を使用して、SIV 感染し、ART 治療を受けた RM におけるウイルス保有者の確立に関与するメカニズムを研究しました。 この研究の重要な結果は、CD8+リンパ球がART下でのSIVリザーバーの確立に影響を与えないということである。

現在の研究では、インド出身の成人RM（拡張データ表1）21名に、約10,000個のクロノタイプをほぼ等しい割合で含む10,000 IUのバーコード化SIVmac239Mと標準ARTレジメン（テノホビル/TDF、エムトリシタビン）を静脈内（iv）感染させた。 /FTC、ドルテグラビル/DTG）は感染後（pi）14日目に開始されました。 RM を 3 つのグループに分けました（図 1a）：（1）8 匹の動物に、SIV 感染の 1 日前に、50 mg kg-1 の抗 CD8α 枯渇抗体 MT807R1 を単回投与しました（グループ 1：Pre-感染症 CD8+ 枯渇）。 (2) 8匹の動物にART開始の1日前にMT807R1を投与した(グループ2: ART前CD8+枯渇)。 (3) 5 匹の動物を対照として使用した (グループ 3)。 すべてのRMはARTで50週間治療され、その後分析治療中断(ATI)を受け、その後剖検まで12週間モニタリングされた。