アルドラーゼ阻害剤アルドメタニブはグルコース飢餓を模倣してリソソームAMPKを活性化します

Nature Metabolism volume 4、pages 1369–1401 (2022)この記事を引用

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5'-アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ (AMPK) の活性は、細胞内でのグルコースの利用可能性と逆相関しています。 グルコースレベルが低い場合、解糖酵素アルドラーゼはフルクトース-1,6-二リン酸（FBP）に結合せず、代わりにリソソームAMPKを活性化する信号を出します。 今回我々は、小分子アルドメニブを用いてFBPのアルドラーゼへの結合を阻害すると、AMPKのリソソームプールが選択的に活性化され、齧歯動物において有益な代謝効果をもたらすことを示す。 我々は、アルドラーゼ阻害剤のスクリーニングでアルドメタニブを同定し、アルドメタニブがFBPのv-ATPase関連アルドラーゼへの結合を妨げ、リソソームAMPKを活性化し、それによって細胞のグルコース飢餓状態を模倣することを示した。 雄のマウスでは、アルドメタニブは低血糖を引き起こすことなく、インスリン非依存性の血糖降下効果を引き起こします。 アルドメタニブは、肥満の雄のげっ歯類の脂肪肝および非アルコール性脂肪性肝炎も軽減します。 さらに、アルドメタニブは、線虫とマウスの両方の寿命と健康寿命を延ばします。 まとめると、アルドメタナブは、グルコース飢餓に関連するリソソーム AMPK 活性化経路を模倣して採用し、生理学的役割を発揮し、ヒトの代謝障害の治療薬としての可能性を秘めています。

AMPK は代謝恒常性の極めて重要なコントローラーです 1、2、3。 これは、触媒αサブユニットと制御βおよびγサブユニットのヘテロ三量体複合体で構成されており、そのうちγサブユニットは制御アデニンヌクレオチドAMP、ADP、ATPの結合部位を提供し、その占有率は細胞のAMP:ATPおよびATPに依存します。 ADP:ATP 比4、5、6、7、8。 細胞のグルコースレベルおよびエネルギー状態に応じて、AMPK は階層的な時空間的に調節されます 9、10、11、12。 グルコース、ひいてはFBPのレベルが低下すると、細胞エネルギーが制限される前に、リソソームに局在するAMPKがリソソーム活性化軸を介して活性化されます13、14。 この軸では、FBP の欠乏はリソソームのプロトン ポンプ液胞 H+-ATPase (v-ATPase) 関連アルドラーゼによって直接感知され、次に小胞体 (ER) に局在するカルシウム チャネル一過性受容体電位 V (TRPV) サブファミリーをブロックします。 、ER-リソソーム接触部で低細胞グルコースを低カルシウムシグナルに変換します14,15。 その後、TRPV は v-ATPase と相互作用し、アルドラーゼ – v-ATPase 複合体の再構成を引き起こし、v-ATPase を阻害します15。 したがって、AXIN は v-ATPase とそれに関連する Ragulator (5 つの LAMTOR サブユニット、LAMTOR1 ～ 5 からなる) をドッキング部位として利用し、AMPK 上流キナーゼである肝臓キナーゼ B1 (LKB1) を繋ぎ止めます 13,16。 これにより、AMPK の Thr172 のリン酸化とその活性化が引き起こされます。 重要なことに、リソソーム AMPK の活性化は、飢餓やカロリー制限などのさまざまな生理学的条件下で in vivo で発生します 14,17。 細胞エネルギーレベルが低下すると、AMP の増加により AMPK にアロステリック変化が引き起こされ、リソソーム経路とは独立してサイトゾル内で LKB1 結合 AXIN と複合体を形成できるようになり、AMPK のサイトゾルプールの活性化に加えて、AMPK が活性化されます。リソソームプール9,16。 極度の飢餓や虚血などの状態による重度のストレスの場合、ミトコンドリア AMPK も AXIN 非依存的に活性化されます 9,18,19。 AMPK は活性化されると、複数の標的を直接リン酸化して同化作用を阻害し、異化作用を刺激します。これにより、ATP 消費を最小限に抑え、ATP 生産を刺激してエネルギー恒常性を維持します 1,3。 たとえば、アセチル CoA カルボキシラーゼ (ACC1 および ACC2) は、グルコース/エネルギー ストレス下での脂肪酸合成の阻害および脂肪酸酸化の促進に対する AMPK の基質です。 AMPK はまた、転写因子ステロール調節エレメント結合タンパク質 (SREBP)-1c をリン酸化して、転写レベルで脂肪酸合成を抑制します 21。 さらに、AMPK の活性は、グルコース飢餓条件下で結節性硬化症複合体と TORC1 の Raptor サブユニットをリン酸化することにより、ラパマイシン複合体 1 (TORC1) の標的の阻害、ひいてはタンパク質合成の阻害にも寄与します 22,23。 AMPK は同化プロセスをブロックするだけでなく、TBC1 ドメインファミリーメンバー 1 (TBC1D1) などの基質をリン酸化して骨格筋でのグルコース取り込みを促進し 24,25、解糖を増加させます 26。 さらに、AMPK は、unc-51 様オートファジー活性化キナーゼ 1 および Beclin-1 を直接リン酸化するか、TORC1 複合体の阻害を通じてオートファジーを促進します 27、28、29。 AMPK はまた、サーチュインを活性化するために細胞の NAD+ レベルを上昇させることでミトコンドリア生合成を促進する上で重要な役割を果たし、これにより酸化的リン酸化を促進し、ATP 産生の効率を最大化します 30,31。 TORC1 阻害、オートファジーの開始、NAD+ 上昇、およびサーチュインの活性化における AMPK の役割はすべて、長寿に関与していると考えられています 32。 これらの多面発現作用は、AMPK が糖尿病や脂肪肝疾患などの代謝障害を治療するための潜在的な治療標的であることを示唆しています 33,34,35。