遺伝性血管浮腫患者では内皮への接着の低下により好中球顆粒球数の増加が起こる

Scientific Reports volume 13、記事番号: 13366 (2023) この記事を引用

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C1 阻害剤 (C1-INH) 欠損症 (C1-INH-HAE) による遺伝性血管浮腫 (HAE) の多くの側面はブラジキニン レベルの上昇だけでは説明できないため、他の要因も重要な役割を果たしていることが最近明らかになりました。病因。 これらの要因の 1 つは好中球顆粒球 (NG) 数の増加である可能性があり、これは C1-INH-HAE 患者における NG 活性化の増加に関連しています。 しかし、その起源は今のところ解明されていません。 ここでは、過剰な NG が成熟の乱れ、偏った循環/境界プール平衡、または排出の減少によるものであるかどうかを調査することを目的としました。 我々は、発作のないC1-INH-HAE患者20名と健康な対照者21名を登録し、血液サンプルを採取した。 細胞表面成熟マーカー、接着分子、サイトカイン受容体、フローサイトメトリーによるNGのCa2+動員、ELISAによる活性化マーカー、自動ピペッティングシステムによるNG/内皮細胞接着を比較しました。 細胞表面マーカーは、C1-INH-HAE 患者における NG の正常な成熟を示しました。 リポ多糖またはホルボール 12-ミリステート 13-アセテートで前処理した内皮細胞への NG の接着は、C1-INH-HAE 患者のサンプルでは著しく弱く、ブラジキニンは接着に影響を与えませんでした。 C1-INH-HAE 患者の NG は、刺激を与えずに可溶性活性化マーカーで評価した場合、活性化状態にありました。 我々のデータは、C1-INH-HAE患者におけるNGの成熟は正常である一方、患者由来のNGの内皮への接着特性は健康な対照のものと比較して低下していることを裏付けており、このことは、C1-INH-HAE患者のNGの循環プールと辺縁プールの間に偏りがあることを示している。患者。 ブラジキニンは、NG の接着特性の低下の原因ではない可能性があります。

C1 阻害剤 (C1-INH) 欠損症 (C1-INH-HAE) に起因する遺伝性血管浮腫 (HAE) は、ブラジキニン (BK) 媒介血管浮腫の一種であり、皮下の断続的で予測不能な腫れを特徴とするまれな常染色体優性遺伝性疾患です。および/または粘膜下組織。 SERPING1 遺伝子のさまざまな変異により、C1-INH 産生の減少やタンパク質の機能不全が生じます1。

C1-INH は血管透過性と炎症の調節において重要な役割を果たします。 血管内皮は、C1-INH-HAE の発症において重要な役割を果たしています。 C1-INH は、古典経路およびレクチン補体経路、内因性凝固 (接触系)、線溶経路およびキニンカリクレイン経路におけるいくつかの血漿セリンプロテアーゼを阻害します2。 これらの血漿酵素系は C1-INH 欠乏症で活性化され、組織への血漿の血管外漏出により血管透過性を高める多くの物質が放出されます。 キニンカリクレイン系 (KKS) で生成される BK は、主要な血管作動性メディエーターです 3。 血漿中で起こる生化学的プロセスはよく研究されています。 C1-INH-HAE の発症における血液内皮細胞 (EC) および細胞要素の役割について利用できるデータは限られています。その理由の 1 つは、これらの細胞型を研究するには特定の in vitro 実験系が必要であるためです。

以前、私たちの研究グループは、白血球（WBC）数（1.58倍）、特に好中球顆粒球（NG）数（1.95倍）が、赤血球数の差から計算された血液濃度のみから予想されるよりも大幅に高いことを発見しました4。 この現象についてもさらに詳細に調査したところ、C1-INH-HAE患者は無症状の状態であっても健康な対照者よりもNGレベルが高いことがわかりました。 さらに、ミエロペルオキシダーゼ（MPO）および好中球エラスターゼ（ELA2）の測定により、症状のない状態のC1-INH-HAE患者のNGは、健康な対照者よりも活性化していることが示された。 NG の活性化は、前駆状態および発作状態ではさらに顕著でした 5,6。

NG は血液中の主要な白血球集団です。 それらの主な機能は、細胞外病原体、主に細菌や真菌の迅速かつ効果的な貪食と、その後の微生物の破壊です。 NG 数の増加は、いくつかの病気で観察されることがあります。 しかし、好中球増加症の直接の原因となる病態生理学的プロセスはほとんどありません。 まず、過剰な顆粒球形成では、より多くの NG が骨髄から出ます。 ただし、この場合、核の形態（すなわち、前骨髄球、骨髄球、後骨髄球およびバンドの形態）および細胞表面成熟マーカー（CD11b、CD13、CD16、およびCD66b）によって特徴付けられる好中球前駆細胞が循環中にも見出されることがある。 好中球のかなり短い通常の半減期が何らかの方法で延長された場合（プログラムされた細胞死機構の欠陥、または好中球死にしばしば関連する細胞死滅機構の欠陥）、NG 数も上昇する可能性があります。 最後に、好中球増加症は、EC への接着の低下によって引き起こされる可能性があり、その結果、組織内の NG が減少し、血管壁への接着が減少します。